元狩二年（公元前121年），汉朝攻取河西走廊，设立了河西四郡。由此，打通了内地通往西域的陆路交通，汉朝的势力开始向西域扩张。元丰三年（公元前108年），汉武帝发兵，击姑师、降楼兰，抚师千里，广树威德。太初三年（前102年），汉武帝派贰师将军远征大宛取胜，自此“西域震恐，都遣使来贡献”。汉朝为确保与西域诸国的陆路通畅，特在敦煌到盐泽之间，设立交通亭站。并于轮台和渠犁等处，派驻戍卒屯田。同时，汉朝还设置使者校尉，代表朝廷处理西域事务，兼司驻防及屯田事宜。由此，天山以南为汉朝控制。此后匈奴内乱，神爵二年（前60年），匈奴统领西域各属国的日逐王先贤掸，率数万众向汉朝投降，汉宣帝封其为归德侯。至此，天山以北亦归属汉朝，匈奴在西域的统治全面结束。

　　夺取整个西域后，神爵二年（前60年），汉朝正式建立西域都护府，并任命原护鄯善以西南道使者郑吉，为首任西域都护。自后，西汉时期，前后任西域都护者十八人。东汉时期，前后任西域都护者，又有四人。依照汉制，西域都护级别相当于郡守，俸禄两千石。其属官有副校尉、丞各一人；司马、侯、千人各二人。除以上属官外，汉朝还在西域派驻有伊循校尉、戊己校尉。伊循校尉负责伊循地区的驻军统领和屯田管理，而戊己校尉主管屯田事宜，协助都护安辑诸国，维护地方治安。为维护自身的统治，汉朝在西域派驻有军队，并积极屯垦。西汉时期，派驻西域的官吏、戍卒最多时，约有两万，开垦耕地五十多万亩。东汉时期，西域屯垦的规模要小很多，驻军及屯垦的人数也较少，但据学者估计，起码也有五千左右。

　　作为汉朝派驻西域的最高军政长官，西域都护的职责广泛，包括：统辖西域诸国，管理驻军、屯田，颁行朝廷号令，诸国有乱，还要发兵征讨。至于，都护所统辖的西域诸国，其君主可以称国王，但须接受汉朝册封，其统治地位方可算为合法。除国王外，各国主要官员也要由汉朝任命，且国王、官员，皆须佩戴汉朝赐予的印绶。据《汉书》记载，西域诸国“自译长、城长、君、监、吏、大禄、百工、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯、王，皆佩汉印绶”，共计有376人。西域诸国可以自理其政，但前提是听命于汉朝，汉朝的政令也通行西域，史称，“汉之号令班西域矣”。西域诸国还允许保留军队，但要听命于汉朝的指挥、调遣。“犯强汉者，虽远必诛”的陈汤，就是以朝廷的名义调用西域都护府各部族的军队，斩杀了北匈奴郅支单于。总之，西域都护府设立后，整个西域都被纳入到汉朝的统治中。

　　随着，汉朝在西域设立都护府，派官、驻军、推行政令，行使国家主权。这也正式标志着，西域（新疆）从此投入中华民族的怀抱，并成为我们伟大中国，不可分割的神圣国土。

　　为镇压羌人部落叛乱，隔绝西羌与匈奴的交通。元鼎六年（公元前111年），汉武帝设置护羌校尉，持节领护西羌，掌管西羌事务，秩比二千石。史载，护羌校尉的职责包括：绥扶诸羌，巡行理事；监管诸羌，保护交通；统兵备边，兼理屯田。由于羌人屡屡造反，尤其东汉时期。故而，各任护羌校尉往往统领重兵，并能指挥地方郡守、都尉。据学者考证，护羌校尉麾下，直属将屯兵近二千，湟中义从胡有二三千骑，总数达五千左右。遇有战事，还可征发属国中归附的羌胡，兵力可达万骑。以及，边郡太守所领驻军，各近万骑。另有，周边屯田的戍卒亦可调遣。一旦西羌生乱，护羌校尉即可第一时间，调集数万兵马，予以镇压。

　　元狩四年（公元前119年），骠骑将军霍去病“袭破匈奴左地”，匈奴败退漠北。汉朝将原居乌桓山的乌桓人，迁徙五郡塞外。史载，为管制这些乌桓人，汉武帝始置护乌桓校尉，“拥节监领之（乌桓），使不得与匈奴交通”。此后，内附汉朝的鲜卑人，也被划归护乌桓校尉管辖。依照汉制，护乌桓校尉秩二千石，其下设有长史一人，司马一人。护乌桓校尉统辖下的乌桓、鲜卑的渠帅、大人，也都为朝廷封授“侯、王、长、都尉”等称号，并颁以印绶。在具体职责上，护乌桓校尉主要负责三方面：其一、代表朝廷同乌桓、鲜卑联络，协调诸部之间关系，处理诸部所遇疾苦，即“持节领护，理其怨结，岁时循行，问所疾苦”。其二、掌管朝廷对乌桓和鲜卑的赏赐、质子、岁时互市等事宜，即“领鲜卑赏赐、质子，岁时互市焉”。其三、负责监领乌桓诸部为汉朝侦察匈奴动静，阻击匈奴侵扰汉朝边郡。东汉中后期，塞外鲜卑取代北匈奴，称雄漠北，并屡屡寇抄汉朝边郡。护乌桓校尉又率领内附的鲜卑、乌桓突骑，配合汉军，打击入寇的塞外敌虏，即“遂为汉侦候，助击匈奴、鲜卑”。

　　汉代，护乌桓校尉在乌桓、鲜卑诸部中，享有极高的权威。这一点，在当代学者对内蒙古和林格尔的东汉古墓墓壁画考古中，得到了有力应证。该古墓墓主正是东汉王朝所委任，负责管辖内附鲜卑、乌桓的高级官员——护乌桓校尉。墓壁画《官邸宴饮图》中，护乌桓校尉在官府宴饮看戏，周边簇拥着众多髨发的鲜卑人、乌桓人。这些鲜卑人、乌桓人结队鱼贯出入，并极逞趋炎臣附之形色。在墓壁画《幕府图》中，护乌桓校尉威严端坐于校尉府正堂中央，门前侍卫林立，正堂阶下谦恭跪拜着鲜卑、乌桓各部的大人、渠帅。而另一组墓壁画《出巡图》，则生动再现了护乌桓校尉巡视鲜卑、乌桓诸部时的宏大场景。护乌桓校尉乘于车上，在众多随从及鲜卑、乌桓首领的护拥下，奔驰在山岭草地之间。通过以上几组墓壁画，我们足以探知，东汉时期，护乌桓校尉对内附的鲜卑、乌桓各部，有着绝对的统领权。

　　东汉时期，南匈奴归附汉朝。为此，汉朝又特设护匈奴中郎将一职，秩比二千石，拥节。其主要职责为监护南匈奴及其单于，并督幽、并、凉三州及度辽、乌桓二营。其地位当在度辽将军、乌桓校尉之上，行督率之责。其下置从事二人，有事随事增之，掾随事为员。
　　进入三国时代后，雄踞中原的曹魏政权，继续以强硬手腕，镇抚北方各少数民族。建安十二年（公元207年），曹操率军于白狼山大破三郡乌桓，阵斩乌桓单于蹋顿，收胡汉降众二十余万，所获降众悉迁关内。此战，曹操基本控制了乌桓各部。同时，又择选乌桓精壮编入己方骑兵。从此，乌桓骑兵成为曹魏政权的重要军事力量。《三国志》记载，“由是，三郡乌丸为天下名骑”。黄巾之乱后，东汉一度失去了对南匈奴的控制。后来，曹操派遣司隶校尉钟繇，困南匈奴单于呼厨泉于平阳。呼厨泉单于降服后，南匈奴男丁被编为义勇，服役打仗。南匈奴的老幼妇孺，则被迁至邺城，作为人质。很多南匈奴部众不肯就范，横遭曹魏的残酷镇压。据《三国志》记载，“（南匈奴）其不从命者，兴兵致讨，斩首千数，降附者万计”。鉴于南匈奴曾屡屡叛乱，曹操以荐举至幕府任职为由，将南匈奴贵族监视起来。建安二十一年(公元216年)，曹操拘留南匈奴末代单于呼厨泉，并分南匈奴为五部。各部“立其中贵者为帅”，并“选汉人司马以监督之”。南匈奴各部中，汉人司马掌握有实权。太和五年（公元231年），魏明帝又复置护匈奴中郎将，一般由并州刺史兼任，管辖南匈奴。