公元前2世纪，月氏势力强大，与蒙古高原东部的东胡从两方面胁迫游牧于蒙古高原中部的匈奴。匈奴头曼单于约在公元前209年左右，把其子冒顿送至月氏为质，结果冒顿盗取月氏善马逃回匈奴。月氏破乌孙国，乌孙部众逃至匈奴，匈奴单于收养了乌孙王出生不久的儿子猎骄靡。
　　冒顿即位为单于后，约在公元前205～前202年间举兵进攻月氏，月氏败。于公元前174年前后(汉文帝初年)，派右贤王领兵西征，再次击败月氏，杀月氏王，以其头骨制成饮器，迫使月氏西迁，迁至伊犁河流域者为大月氏，留在南山者为小月氏。据冒顿单于于公元前174年致汉文帝刘恒书中说：“故罚右贤王，使至西方求月氏击之。以天之福，吏卒良，马力强，以夷灭月氏，尽斩杀降下定之。楼兰、乌孙、呼揭及其旁二十六国皆已为匈奴，诸引弓之民并为一家，北州以定。”月氏战败后，种类分散，其大部被迫逃至今伊犁河、楚河流域，打败了原居于当地的塞种人，迫使“塞王远遁”，留下的塞种部众成为月氏人的臣仆。伊犁河流域原久为塞族所居住。《汉书‧张骞传》：“月氏已为匈奴所破，西击塞王。塞王南走远徙，月氏居其地。”“塞”字在古代韵书中列为入声，在中古时代以前的汉语中发音为“Ssek”，学者们一般都认为，塞人应当就是西方史籍所记载的“萨迦人”。萨迦人（Saka或Shaka）为印度语及波斯语，希腊语为Sakai，是斯基泰人的一支。月氏人大部西迁后，他们在河西地区的故地被匈奴浑邪王和休屠王部落占领。塞族即古伊朗碑铭及希腊古文献中所载Sacae(Saka)。月氏既击走塞族，塞族便向西南迁徙，跨过锡尔河，到达妫水（阿姆河）以北的索格底亚那(Sogdiana)地区并在《后汉书》记载的监氏城建都[1]　，羽田亨认为此城即为坎塔城（Kanda），是为撒马尔罕或马尔干达（Markanda）的缩写。公元前128年，张骞访问月氏时，司马迁曾提及过他们。公元前130年， 原已移住在天山北麓并服属匈奴的乌孙，在其王猎骄靡的统领下，“西攻破大月氏”，迫使大月氏和塞族一样离弃伊犁地区向西南迁徙，而乌孙便从此占领了他们的地方。

　　2、征服大夏
　　《汉书.西域传上》：“大月氏本行国也，随畜移徙，与匈奴同俗。控弦十余万，故强轻匈奴。本居敦煌、祁连间，至冒顿单于攻破月氏，而老上单于杀月氏王，以其头为饮器，月氏乃远去，过大宛，西击大夏而臣之，都妫水北为王庭。其余子众不能去者，保南山羌，号小月氏。”大月氏向西南迁徙的道路与塞种大致相同﹐过大宛西﹐越锡尔河到达河中地区﹐“遂都妫水北﹐为王庭”。妫水即今阿姆河，古希腊称Oxus﹐伊朗语称Wakhsu﹐“妫水”即其译音。又经过约20年﹐大月氏越过阿姆河﹐“西击大夏而臣之”﹐并以大夏的巴克特拉(Bactra﹐即监氏城或蓝氏城﹐今阿富汗Ba1kh北部之Bala-Hisar)为都城﹐使大夏成了属国。至张骞于公元前129～前128年第一次出使西域到达大月氏时，大月氏已占有泽拉夫尚(Zarafshan﹐唐代称那密水)和妫水一带﹐臣服大夏而王其地，“控弦者可一﹑二十万”，“地肥饶”﹑“志安乐”﹐俨然已成为中亚一大强国。 《后汉书.西域传》：“初，月氏为匈奴所灭，遂迁于大夏，分其国为休密、双靡、贵霜、肹顿、都密，凡五部翎侯。后百余岁，贵霜。侵安息，取高附地。又灭濮达、罽宾，悉有其国......月氏自此之后，最为富盛，诸国称之皆曰贵霜王。”

　　这次迁徙的年代约在公元前139～前129年间。有一部分未能西徙的，便和少数塞人一样，仍留住原地，服属于乌孙，所以《汉书》说乌孙国内“有塞种、大月氏种云”。 小月氏后散居今甘肃张掖、青海湟中等地，与当地各民族逐渐融合。《公元前2世纪，大月氏从河西走廊出走“塞地”，后又为同类乌孙所逐，南下吐火罗斯坦，远涉北印度。唐代于阗王族“尉迟氏”，宋代西夏大姓“讹氏”，甘青藏族“洼扎”和“吾合扎”等氏族，都是“月氏”或“兀者”之后裔，月氏民族遍布河西、中亚、南亚的格局，是在一个漫长的时期中，通过多次的迁徙活动形成的。

　　“始月氏居敦煌、祁连闲，及为匈奴所败，乃远去，过宛，西击大夏而臣之，遂都妫水北，为王庭。其馀小众不能去者，保南山羌，号小月氏。”
　　自月氏王被匈奴所杀，大月氏西迁，月氏虽在伊犁河、乌浒河流域立国，但其地距匈奴西部仍很近。大月氏在河西时曾与乌孙为邻。公元前174～公元前161年间，匈奴老王单于协助乌孙西击月氏，杀死月氏王。月氏无法在这里立足，只得循塞人足迹再度西迁，越天山和帕米尔西部，至妫水，即阿姆河，今乌兹别克斯坦、塔吉克斯坦与阿富汗之间的界河)流域，征服了当地的大夏人(巴克特里亚人)。留在河西地区的月氏人，南迁至今日中国甘肃及青海一带的，被称为小月支。

　　公元前138年，汉武帝听到月氏王被杀这个消息，立即传诣召募能出使月氏的人，因为出使月氏必须经过匈奴。张骞前来应募，他只带了一百多人向西而去。 出了陇西，果遇匈奴骑兵，张骞一行人全被活捉带到了单于面前。单于得知张骞要出使月氏后恼怒地说：“月氏在我北边，你们汉朝想遣使从我头上过？我想出使南越，汉天子答应吗？”于是单于将张骞扣留在匈奴十年，逼他取妻生子，希望消磨他的意志，但张骞始终记得他的使命。

　　终于有一天张骞趁看守不严逃了出来，翻山越岭，向西走了几十天，来到了大宛，大宛国王听说了他的遭遇和中原的丰美富庶，非常高兴，很想和汉朝通好，就派向导把张骞领到康居，再转程到月氏。可是此时的月氏国已经新立了一位夫人为国王，他们征服大夏国，已经不再有向匈奴报仇的心了。更何况他们觉得汉朝离他们太远，更难帮助他们。张骞在月氏停留了一年，始终不能圆满达成使命，只好回国。

　　西元前139年，张骞奉汉武帝命，出使大月氏相约夹击匈奴，未果。1世纪中叶月氏贵霜部落建立王国，魏明帝太和四年(230)封其王为亲魏大月氏王。5世纪时被嚈哒所灭。
　　大月氏相传是把佛教带入中国的民族。当时是公元前2年，有大月氏国王的使者伊存，把‘浮屠教’等口述经典传入，buddha（梵语）→bodo，boddo，boudo（大月氏语）→浮屠。不过，亦有人指这种说法比较草率。

　　3、与中国
　　张骞在大夏时，得知由蜀（今四川盆地）西南取道身毒（今印度）可通大夏，张骞及时地报道了与西北诸国往来的可能性；他暗示了与那些地区通商的潜在价值。他还指出了与像中国那样反匈奴的其他民族结盟的好处。具有雄才大略而又好大喜功的汉武帝听后十分惊喜，决心不惜一切代价打通从西南到大夏的官道，由官方参与商业贸易，扩大疆土。武帝即封张骞为博望侯，命其以蜀郡（治所在成都）、踺为郡（治所在宜宾西南）为据点，派遣四路秘密使者，分头探索通往身毒的道路，但都遭到西南少数民族的阻拦未获成功。武帝又从内地广征士卒，举兵攻打西南夷、夜郎、滇等国及许多部落。但由于封建统治者造成的民族隔阂太深，以及昆明、隽等族的头人酋长为了垄断丰厚的过境贸易而拼死抵抗，历经十余年，结果仅打通了从成都到洱海地区的道路，官方使者未能超过大理至保山一带，只能通过各部族、印度作中介与大夏商人间接贸易。